帶有“東方”臨床需求的JUPITER-02研究入選ASCO大會(huì)“重磅研究摘要”(LBA)，體現(xiàn)出中國(guó)腫瘤領(lǐng)域在全球?qū)W術(shù)地位的提升。與此同時(shí)，ASCO也擁抱亞洲病患，凸顯其為全球腫瘤患者提供最優(yōu)質(zhì)與平等癌癥護(hù)理的理念。

        “鼻咽癌是一種侵襲性強(qiáng)的惡性腫瘤，特別是對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，治療手段極其有限。而特瑞普利單抗的臨床結(jié)果顯示，這些患者有望擁有新的治療選擇。”

        北京時(shí)間6月7日凌晨1點(diǎn)半，中山大學(xué)腫瘤防治中心院長(zhǎng)徐瑞華教授從廣州連線全球，向參與美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)全體大會(huì)的各國(guó)專家，在線介紹了PD-1抑制劑特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的全球多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期臨床研究(JUPITER-02)的結(jié)果。

        一位中國(guó)主要研究者登上ASCO主會(huì)場(chǎng)

        每年6月舉辦的ASCO年會(huì)素有國(guó)際腫瘤學(xué)“奧斯卡盛典”之稱，聚集了世界各地的一流腫瘤專家一起分享最新腫瘤領(lǐng)域?qū)W術(shù)成果。

        今年，一項(xiàng)記錄被打破——ASCO年會(huì)的“主會(huì)場(chǎng)”plenary session迎來了首個(gè)中國(guó)研究，一項(xiàng)由中國(guó)研究者主導(dǎo)、應(yīng)用本土創(chuàng)新藥、針對(duì)國(guó)人高發(fā)腫瘤開展的JUPITER-02研究。

        徐瑞華教授在2021年ASCO年會(huì)plenary session上發(fā)言

        ASCO從上萬(wàn)份年會(huì)投稿中評(píng)選出5篇“重磅研究摘要”(Late-breaking Abstract，LBA)，由研究者在全體大會(huì)環(huán)節(jié)做主題發(fā)言。帶有“東方”特色的JUPITER-02研究入選LBA，對(duì)此，業(yè)界評(píng)價(jià)認(rèn)為，這從側(cè)面體現(xiàn)出近年來中國(guó)腫瘤領(lǐng)域在全球?qū)W術(shù)地位的上升。

        “與其他癌種相比，晚期鼻咽癌的治療已處于落后地位，但JUPITER-02研究結(jié)果為患者帶來了新的改善療效的希望，也將改變我們對(duì)鼻咽癌的治療方式。”ASCO首席醫(yī)學(xué)官Julie R. Gralow博士表示。

        “入選LBA對(duì)我和我的團(tuán)隊(duì)是極高榮譽(yù)，也對(duì)致力于治療鼻咽癌患者的腫瘤學(xué)家給予了鼓勵(lì)。”盡管徐瑞華教授曾在國(guó)內(nèi)外多個(gè)學(xué)術(shù)場(chǎng)合發(fā)表過演講，但這一次，面對(duì)線上會(huì)場(chǎng)的小小屏幕，他仍顯得略微激動(dòng)。

        徐瑞華的腦海里浮現(xiàn)出一幅幅來自廣東鼻咽癌患者的畫面，那是一些遭受了巨大痛苦的患者。“許多入組病人的鼻腔部經(jīng)過反復(fù)手術(shù)已完全毀容變形，有些腫瘤長(zhǎng)大后入侵眼部、腦骨，甚至造成壓迫性失明。”

        對(duì)他來說，JUPITER-02研究的分量很沉，因?yàn)槌休d著太多因罹患鼻咽癌遭受著身心折磨的患者的期待。

        患者在參加臨床試驗(yàn)治療幾個(gè)周期之后，眼部和鼻腔的腫瘤消失了，病情得到了好轉(zhuǎn)。盡管徐瑞華教授在腫瘤科臨床工作中經(jīng)歷了許多生與死，但每當(dāng)看到這樣的變化，他的內(nèi)心仍然深受鼓舞。

        同樣內(nèi)心受到觸動(dòng)的，還有參與研發(fā)的君實(shí)生物高級(jí)副總裁姚盛博士。他在接受研發(fā)客的專訪時(shí)說，2011年以來，中國(guó)創(chuàng)新藥物的研究成果入選ASCO大會(huì)這樣的國(guó)際會(huì)議已越來越多，從原來只有摘要、壁報(bào)展示，到有口頭報(bào)告，再到現(xiàn)在首次入選LBA，一方面說明中國(guó)腫瘤治療領(lǐng)域的學(xué)術(shù)水平正在不斷提升，受到了國(guó)際認(rèn)可，另一方面則代表中國(guó)藥物的研發(fā)不再處于單純的模仿階段，而是做到了獨(dú)特的創(chuàng)新。

        這也是姚盛博士第二次以非常科普的方式，講解一個(gè)復(fù)雜而又系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)過程。

        為何選擇晚期鼻咽癌

        2015年，特瑞普利單抗作為中國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。“當(dāng)時(shí)全球第一款PD-1抑制劑已經(jīng)上市1年，我們希望后來者居上。”姚盛說。

        君實(shí)生物挑選的第一個(gè)適應(yīng)癥是黑色素瘤。黑色素瘤因具有明顯的腫瘤相關(guān)抗原，非常適合免疫治療，被稱為免疫治療的“試金石”，海外的O藥、K藥等免疫治療藥物都是從這個(gè)瘤種開始做臨床驗(yàn)證。如果說選擇黑色素瘤還有跡可循，那么第二個(gè)適應(yīng)癥為何會(huì)選擇鼻咽癌，就讓人非常困惑，畢竟對(duì)于免疫治療來說，這個(gè)領(lǐng)域一片空白。

        是什么原因讓君實(shí)生物下定決心去研究這一方向?其背后的故事體現(xiàn)出的是研究者、研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)患者和臨床實(shí)踐的洞察，應(yīng)用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)手段精準(zhǔn)鎖定藥物適用人群的智慧，還有不斷深耕開展大樣本研究的堅(jiān)持。

        徐瑞華教授向與會(huì)者介紹說，鼻咽癌是一種發(fā)生于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，是常見的頭頸部惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球確診鼻咽癌新發(fā)病例數(shù)超過13萬(wàn)，近半數(shù)發(fā)生在中國(guó)，尤其是南方地區(qū)(如廣東、廣西等)，其余約30%發(fā)生在東南亞地區(qū)。

        鉑類治療是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但患者治療后，中位無(wú)進(jìn)展生存只有7個(gè)月左右，一旦進(jìn)展，二線開始無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療，中位總生存期在一年左右。

        “這是臨床需求急需被滿足的領(lǐng)域，但由于發(fā)病區(qū)域相對(duì)集中，海外特別是歐美國(guó)家并不重視這個(gè)瘤種的藥物研發(fā)，亞洲患者長(zhǎng)期處于無(wú)藥可用的狀態(tài)，我們要靠自己的力量改變這一現(xiàn)狀。”徐瑞華教授說。

        據(jù)姚盛博士回憶，君實(shí)生物針對(duì)特瑞普利單抗制定的臨床開發(fā)策略非常關(guān)注亞洲人群的高發(fā)瘤種。2016年時(shí)，跨國(guó)藥廠更傾向研究肺癌、皮膚癌等西方高發(fā)病種，而國(guó)人中高發(fā)的胃癌、食管癌、肝癌的藥物臨床研究則剛剛起步。

        徐瑞華教授在國(guó)內(nèi)胃腸道等領(lǐng)域的研究造詣很深，很自然的，君實(shí)生物把一項(xiàng)探索多種實(shí)體瘤的Ib/II期探索性研究放在了具有豐富創(chuàng)新藥經(jīng)驗(yàn)的中山大學(xué)腫瘤防治中心。

        由于不限癌種，除了納入胃癌、食管癌、膽管癌等消化道瘤種，研究還同時(shí)入組了在廣州患者基數(shù)較大的鼻咽癌患者。當(dāng)時(shí)，全球范圍內(nèi)還未有任何關(guān)于鼻咽癌的免疫治療數(shù)據(jù)發(fā)表。

        從事實(shí)驗(yàn)室新藥開發(fā)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工作多年的姚盛作為公司研發(fā)決策者之一，在試驗(yàn)過程中，組織開展了大量分子標(biāo)志物(biomarker)分析。

        結(jié)果出來后，研發(fā)人員驚喜地看到，鼻咽癌組織PD-L1表達(dá)水平極高，同時(shí)含有大量浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。此外，以往也有研究觀察到與鼻咽癌密切相關(guān)的EB病毒(EBV)可誘導(dǎo)癌細(xì)胞表達(dá)高水平PD-L1。這些都在提示，鼻咽癌是一種病毒誘導(dǎo)的，擁有較強(qiáng)免疫原性，可能適合免疫治療的瘤種。

        而臨床上的表現(xiàn)也印證了這一推測(cè)。2016年3月，首例患者入組。僅接受了兩三次給藥，一些鼻咽癌患者就顯示出了明顯療果，腫瘤不斷縮小。這也促使君實(shí)生物下定決心于2016年9月啟動(dòng)了一項(xiàng)免疫單藥二線及后線治療的II期單臂臨床試驗(yàn)(POLARIS-02研究)。

        隨著積極的結(jié)果在更大的樣本中得到驗(yàn)證，2018年7月，一線治療鼻咽癌的III期JUPITER-02研究注冊(cè)啟動(dòng)。

        君實(shí)生物隨即在全球率先布局鼻咽癌新藥臨床研究。回想起立項(xiàng)時(shí)的“冒險(xiǎn)”經(jīng)歷，姚盛說，新藥的適應(yīng)癥開發(fā)往往充滿挑戰(zhàn)，如何將風(fēng)險(xiǎn)變成機(jī)遇，就需要前期有大量的生物標(biāo)記物研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，幫助你尋找合適的瘤種和適用人群，奠定大樣本研究成功的基礎(chǔ)。

        此外，Ib/II期采用的“籃子試驗(yàn)”方案也非常關(guān)鍵。“籃子試驗(yàn)設(shè)計(jì)讓我們?cè)谠缙跊]有數(shù)據(jù)參考和對(duì)照藥的情況下，針對(duì)多個(gè)瘤種完成了單藥和聯(lián)合療法不同劑量的安全療效探索。”姚盛說。

        PD-1抑制劑與化療聯(lián)合，其最大風(fēng)險(xiǎn)是化療對(duì)免疫細(xì)胞的殺傷，最后是否能達(dá)到增效效果，一開始其實(shí)是未知的。

        “只有早期臨床試驗(yàn)工作做踏實(shí)了，才能有的放矢為后期研究做好鋪墊。”姚盛說。

        JUPITER-02研究數(shù)據(jù)

        接下來的工作則一馬平川。在講解中，姚盛博士給出特瑞普利單抗鼻咽癌系列研究的重大事件表(見下圖)。“所有這些工作，都離不開審評(píng)機(jī)構(gòu)的老師、研究者、患者的積極參與和奉獻(xiàn)及團(tuán)隊(duì)強(qiáng)有力、高質(zhì)量的執(zhí)行。”

        姚盛博士告訴研發(fā)客，“全線貫穿”是指對(duì)不同階段的鼻咽癌的臨床治療都覆蓋，包括局部晚期、復(fù)發(fā)、一線系統(tǒng)治療和二/三線的系統(tǒng)治療。

        目前特瑞普利單抗已在三線實(shí)現(xiàn)上市，在二線啟動(dòng)美國(guó)BLA申報(bào)，在一線完成了III期和中國(guó)NDA申報(bào)，現(xiàn)正在推進(jìn)局部晚期鼻咽癌的新輔助/輔助臨床試驗(yàn)。

        根據(jù)徐瑞華教授的主題報(bào)告，從2018年11月到2019年10月，JUPITER-02研究者從中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣和新加坡的35個(gè)臨床研究中心篩選了408名患者，最終入組289名既往未接受過化療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，按隨機(jī)1:1進(jìn)入特瑞普利單抗聯(lián)合化療組(146例)或安慰劑聯(lián)合化療組(143例)。治療組每三周接受一次240mg特瑞普利單抗+吉西他濱+順鉑(GP化療)，然后接受特瑞普利單抗作為維持治療;對(duì)照組接受6周安慰劑+GP化療，然后接受安慰劑作為維持治療。

        該研究的主要終點(diǎn)是獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(BIRC)的所有研究患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)和總生存期(OS)。

        在選擇JUPITER-02研究的主要終點(diǎn)時(shí)，君實(shí)生物選擇了PFS，而非OS。姚盛說，考慮到適應(yīng)癥的需求迫切性，公司在申報(bào)臨床前同時(shí)與中國(guó)和美國(guó)藥監(jiān)部門進(jìn)行溝通交流，雖然是分開討論，但兩方在決策上卻意外的一致，都同意用PFS作為主要臨床終點(diǎn)，同時(shí)要求OS沒有負(fù)向作用。一線治療整體OS往往長(zhǎng)達(dá)29個(gè)月，如果以O(shè)S作為主要終點(diǎn)，試驗(yàn)隨訪期將增加，數(shù)據(jù)量要求大，并不有利于具有潛在臨床價(jià)值的新藥快速上市。

        “這讓我們看到中國(guó)加入ICH后，審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和能力都已和國(guó)際接軌。”姚盛說。

        主要終點(diǎn)PFS由設(shè)盲的BIRC進(jìn)行評(píng)估。2020年9月，BIRC判定主要研究終點(diǎn)達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值，建議提早揭盲。結(jié)果表明，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療的一線治療可顯著延長(zhǎng)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的PFS，中位PFS為11.7 vs. 8.0個(gè)月(HR=0.52 [95%CI：0.36-0.74]，p=0.0003)。將近一半(49%)患者超過一年還沒有發(fā)生疾病進(jìn)展，大幅延長(zhǎng)了病人的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。

        而盲態(tài)研究者的評(píng)估結(jié)果更為出色，HR=0.41 [95%CI：0.28-0.59]，p < 0.0001，即降低了59%的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)，P值更加顯著。中位PFS的優(yōu)勢(shì)也更明顯，其中，安慰劑組的中位PFS仍為8.0個(gè)月，但特瑞普利單抗組的中位PFS還未達(dá)到，目前已隨訪超過18個(gè)月。

        “相較BIRC的評(píng)估方式，研究者的評(píng)估依據(jù)更加豐富，除了影像數(shù)據(jù)，還需要做內(nèi)窺鏡來判斷局部是否會(huì)復(fù)發(fā)，因此數(shù)據(jù)上會(huì)有差異。”姚盛認(rèn)為，患者的處理和維護(hù)都由研究者根據(jù)疾病進(jìn)展情況來決定，因此盲態(tài)研究者數(shù)據(jù)更能夠體現(xiàn)出患者經(jīng)過研究者臨床管理(clinical management)后所反應(yīng)的實(shí)際操作情況。

        BIRC(上)與研究者(下)判定的PFS(圖片來自徐瑞華教授的PPT)

        在OS方面，研究者在揭盲后每三個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行一次生存期隨訪。今年5月，也就是期中分析后9個(gè)月，盡管特瑞普利單抗組和安慰劑組的中位OS均未成熟，但可以觀察到兩組OS曲線開始分離，出現(xiàn)獲益趨勢(shì)，且特瑞普利單抗組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組降低了40%，HR為0.603，P值為0.0462，差異顯著。

        期中分析后9個(gè)月觀察到的OS(圖片來自徐瑞華教授的PPT)

        隨著國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)藥物警戒的重視，臨床研究中不良事件的發(fā)生也被重點(diǎn)關(guān)注。在徐瑞華教授的介紹中，兩組的3級(jí)及以上不良事件(AE)的發(fā)生率相似(89.0%vs. 89.5%)。特瑞普利單抗組的免疫相關(guān)AE(39.7% vs. 18.9%)和3級(jí)及以上免疫相關(guān)AE(7.5% vs. 0.7%)更常見，這一結(jié)果與特瑞普利單抗的機(jī)理有關(guān)。

        作為一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，特瑞普利單抗的作用是阻斷免疫細(xì)胞表面上的程序性死亡因子1(PD-1)與腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1(PD-1配體)之間的“休眠”通路，從而激活免疫系統(tǒng)來對(duì)抗腫瘤。但免疫相關(guān)AE在臨床觀察和治療中一般都是可控的。

        今年2月，基于JUPITER-02研究的結(jié)果，國(guó)家藥監(jiān)局已受理特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于晚期一線未接受過系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。同月，基于POLARIS-02研究，特瑞普利單抗獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療，成為全球首個(gè)獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。

        “毫不夸張地說，特瑞普利單抗實(shí)現(xiàn)了鼻咽癌領(lǐng)域內(nèi)免疫治療零的突破。期待它在這個(gè)領(lǐng)域的繼續(xù)深耕，為中國(guó)乃至全球患者帶來更多創(chuàng)新的治療方案和更長(zhǎng)的生存獲益。”徐瑞華說。

        深耕本土未滿足臨床需求

        今年3月，君實(shí)生物宣布已開始向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)。“我們管線上自主研發(fā)的核心產(chǎn)品都走的是中美雙報(bào)策略。”姚盛說，2020年，特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌相繼獲得美國(guó)FDA的孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定，成為首個(gè)獲得FDA突破性療法認(rèn)定的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑。

        基于突破性療法，君實(shí)生物可向FDA滾動(dòng)提交上市申請(qǐng)并獲得滾動(dòng)審評(píng)，將大幅縮短新藥的審評(píng)周期。姚盛認(rèn)為，對(duì)于具有創(chuàng)新性的適應(yīng)癥和療法，中美雙報(bào)的機(jī)會(huì)更多。

        今年的ASCO年會(huì)，特瑞普利單抗的研究發(fā)表數(shù)量也刷新了記錄，共入選39項(xiàng)，除了JUPITER-02研究獲得的全體大會(huì)LBA，還有1項(xiàng)專場(chǎng)口頭報(bào)告、15項(xiàng)壁報(bào)展示和若干線上摘要，覆蓋鼻咽癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、頭頸癌、胰腺癌等十多個(gè)瘤種。

        其中，多達(dá)10項(xiàng)的特瑞普利單抗輔助/新輔助/圍手術(shù)期治療非小細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌、黏膜黑色素瘤等領(lǐng)域的II期研究集中亮相?？偟膩砜?，特瑞普利單抗的研發(fā)策略也在緊隨現(xiàn)在全球免疫治療的最新趨勢(shì)——從后線往一線推，再到新輔助/輔助/圍手術(shù)期治療。

        “免疫治療最大的優(yōu)勢(shì)是全線貫通，早期病人轉(zhuǎn)移病灶較少的情況下，免疫治療可能會(huì)更加有效。”姚盛說。

        作為“立足中國(guó)”的創(chuàng)新藥企，下一步，特瑞普利單抗的開發(fā)重心將繼續(xù)放在胃、食管、肝膽腫瘤，這些方向也代表了目前本土尚待滿足的臨床需求。

        鼻咽癌新藥研發(fā)一路走過來，姚盛博士感悟頗深：“做跟隨者，重復(fù)一個(gè)試驗(yàn)，可能也會(huì)獲批，但患者的境遇不會(huì)有根本上的改變，但如果開創(chuàng)了一個(gè)新的治療方法，一旦成功，將會(huì)為這類患者帶來巨大的社會(huì)獲益，這是我們制藥人最希望看到的結(jié)果。”

        而徐瑞華教授，皆因特瑞普利單抗這一新藥面世，解除了鼻咽癌患者的疾苦，他表示內(nèi)心的不安與難過也得到了深深的舒緩，并由衷的感到高興。

        該文來源于 研發(fā)客：毛冬蕾

《電鰻快報(bào)》