“21世紀是屬于生物學的世紀”，這句話已經被反復提及了十幾年，現實中的發展卻一直到近兩年才初見端倪。伴隨著海外華人學者的大批歸國和科研成果的不斷出爐，中國的生物醫學科研事業迎來了空前的繁榮。

        中國科學院神經科學研究所的楊輝研究員對此笑談道：“今年才2021年，如果按前、中、后來劃分21世紀的話，我們現在還處于21世紀初期。這個屬于生物學的世紀才剛剛開始。”

        中國科學院神經科學研究所 楊輝研究員

        作為一名在中國科研事業快速起步的環境中成長起來的青年科學家，時年35歲的楊輝在幾年前就已經完成了Science、Nature、Cell三大頂級期刊的大滿貫，毫無疑問是新生代生物學研究者中的佼佼者。

        在與動脈網對話的過程中，楊輝始終展現出了一名科學家應有的嚴謹，和獨特的民族自信。如今的他正經歷著自我成長的轉型過程，既包括了一名年輕科學家向科研團隊領導者的轉變，同時也包括了從科研工作者向創業者的轉變。

        拒絕哈佛邀約堅定歸國

        CRISPR/Cas9，一種在近幾年快速發展的基因編輯工具，被很多人稱之為“基因魔剪”。這個系統原本是細菌和古細菌在長期演化過程中形成的一種免疫防御措施，用來對抗入侵的病毒及外源DNA。但在研究者們的手中，經過簡單的體系搭建和功能誘導，CRISPR/Cas9搖身一變成了可以精準靶向特定基因進行DNA序列修改的工具。

        CRISPR/Cas9在學術界一炮而紅的時候，楊輝剛剛抵達美國開展自己的博士后研究工作。在基因編輯領域鉆研多年的他，立即敏銳的意識到了CRISPR/Cas系統未來的應用前景，并迅速聯同自己的同門好友，結合自己之前該領域的持續性探索，在短短幾個月內就完成了兩項相關研究，研究成果分別發表在了2013年4月和2013年9月的全球頂尖的生物學期刊Cell上。

        憑借幾項出色的研究成果，楊輝僅用一年半的時間就順利的完成了自己在Whitehead生物醫學研究所的博士后工作。當時擺在楊輝面前的有兩條路，一條是繼續留在國外，在成熟的研究環境下繼續自己的研究;另一條則是回到國內，在一片當時還不夠成熟，但正處于快速上升期的環境中做一名建設者。幾乎沒有什么猶豫，楊輝選擇了回到國內，為中國科研事業的發展貢獻自己的力量。

        楊輝告訴我們，在他回國之前，哈佛大學已經遞出橄欖枝，邀請其去面試，但他拒絕了。”我從未考慮過留在國外。我出國之前就和中科院神經所有過合作，并和所里的前輩有過接觸和交流。我當時研究的重心在動物模型方面，在靈長類動物模型上我們國家的資源是非常有優勢的。因此出國前我就決定，出國只是為了交流和學，我是一定要回來的。國外游學豐富了我的經驗和學識，而對比也讓我發現國內也具備同等的學術氛圍和研究條件，或許只是缺乏相關領域的專研人才。這堅定了我回國的決心。而神經所的學術氛圍讓我感覺很舒適，學術環境很開放，配套的資源也非常充足，我為能在這樣的環境中工作研究感到興奮。”楊輝回憶道。

        科研只是起點，產業應用才是目標

        歸國到神經所任職之后，楊輝繼續保持著自己的學術敏感度和鉆研精神，在Science、Nature、Nature Protocols等頂級期刊上屢有斬獲。在對CRISPR/Cas系統不斷深入研究的過程中，楊輝看到了全球最頂尖的基因編輯學者都開始向臨床應用靠攏，并且逐漸感受到自己正在從事的研究與臨床之間的巨大差距。最終，一次偶然的機會，讓楊輝下定決心步入產業，讓自己鉆研的技術不再被封鎖在象牙塔中。

        “2015年的時候我和我們所里另一個老師一起去福州醫科大學去開一個有關SMA(脊髓型肌肉萎縮癥)專業領域的會議。與會的其他專家們展示了這個領域的診療現狀，只有當你貼近臨床的時候你才能真正感受到一種罕見病會給多少家庭帶來幾乎是毀滅性的影響。重度的SMA患者很多在兩歲以內就會死亡;一些稍微輕一點的患者則會下肢癱瘓，需要家庭成員的長期照顧。在罕見病中SMA算是比較幸運的了，目前已經有相應的藥物可以使用。但是有更多的罕見病目前為止還沒有可用的藥物。如果我們的技術能力，能讓這些疾病的治療方案早哪怕一天實現的話，就可以救助更多的患者。”楊輝說。

        到了2018年，楊輝感覺時機已經成熟，準備投身產業成就另一番事業。此時他唯一的顧慮就只有神經所是否會支持他的決定。于是他找到了中科院的老前輩求助。老前輩的回答也很簡單明確，他告訴楊輝不要去刻意區分實驗室或是公司，實現自己的價值是不分地方的。實驗室也好，公司也好，哪里對于楊輝想要做的事情最有幫助，他就該去哪里。

        老前輩的一番話給楊輝吃了一顆定心丸。楊輝的科研轉化事業就這樣開始了。

        經過幾年的努力，他創立的企業正沿著他的初心快速發展，力圖通過基因編輯技術為更多罕見病患者謀求福祉。

        “兩邊的工作其實有很多共通點。企業現在的產品研發還處于臨床前階段，和我在實驗室里的工作非常類似。稍微有一點區別就是，實驗室會更加開放一些，不一定要做基因編輯，其他的只要是有價值的科學研究我都會支持;產業轉化就要做的更聚焦一些，我們必須圍繞著現在缺乏優質治療方案的疾病，去做一系列的技術工具和產品開發。”楊輝說。

        做具有自主知識產權的基因編輯系統

        雖然在科研和轉化兩方面都已經有所成就，有個顧慮卻一直縈繞在楊輝心頭。

        在歸國后的很長一段時間中，楊輝都將CRISPR/Cas9系統作為自己重要的研究目標，做出了一系列的優秀研究成果。尤其在2019年先后發表在Science和Nature的兩篇文章中，楊輝團隊和其他團隊合作，利用自主設計的一種基因編輯脫靶檢測方法GOTI，發現了當時常用的基于CRISPR/Cas9的單堿基編輯方法BE3，在DNA和RNA層面上，都有無法預測的脫靶情況發生。這也就意味著經典版本的BE3存在巨大的安全隱患。

        也就是說，作為一項已經進入臨床階段的基因編輯技術，CRISPR/Cas9的安全性和準確性仍有待提升。

        并且越是深入去研究，他就越能感覺到，雖然他圍繞著CRISPR/Cas9的體系做了非常多有關脫靶的工作來優化這項技術，但這些都是建立在別人的專利技術基礎上。CRISPR/Cas9系統終歸不是我國具有自主知識產權的基因編輯系統，雖然目前的環境還比較開放，但是未來仍然有遭遇卡脖子問題的可能性。

        楊輝用一個形象的例子解釋了自己的擔憂：“CRISPR/Cas9就像是電腦的Windows 或者IOS系統，你對這個系統做再多的優化，在這個系統上開發了再多的功能，一旦有一天系統的專利持有者不讓你用了，你之前做的努力也就都白費了。而且在DNA層面的編輯，從機制上就存在著幾乎不可能被避免的安全隱患。萬一發生編輯錯誤，被編輯的細胞隨時就有癌變的可能。”

        帶著這樣的考慮，楊輝心中一直有個念頭，要開發一個我國有自主知識產權，并且比CRISPR/Cas9系統更加安全高效的基因編輯系統。

        這個念頭最終轉化到了實際的行動上。在楊輝和實驗室團隊的努力下，他們成功的挖掘到了Cas家族的兩個新蛋白，Cas13x和Cas13y，并以此為基礎，開發出了一種新的RNA編輯技術。

        2021年5月，Nature Methods刊登了楊輝團隊的研究成果。該研究成果發表后，很多國內外的實驗室主動聯系楊輝，希望能獲取這一工具并進行進一步的研究。

        ”這是一個階段性的成果，將鼓舞我繼續鉆研下去“。楊輝表示。他希望，自己的研發成果能夠為所有基因醫療領域的學者帶來啟發。

        Cas13蛋白家族的進化樹

        在這篇文章中，楊輝團隊首先對比了自己挖掘到的Cas13x.1和Cas13y.1與同家族其他蛋白之間的功能差異。敲減試驗顯示，Cas13x.1和Cas13y.1比此前其他研究者研究的Cas13a和Cas13b具有更強的敲減活性。這也就代表著如果圍繞著Cas13x.1或者Cas13y.1搭建RNA編輯系統，將有可能實現比Cas13a/Cas13b體系更高的編輯效率。

        不同Cas13家族蛋白對12個不同內源性轉錄本的基因編輯效率對比

        事實情況也正是如此。楊輝團隊接下來重點研究了Cas13x.1的編輯功能，發現Cas13X.1在主要編輯應用場景中實現的編輯效率顯著高于Cas13a。

        Cas13X.1的不同截短型基因編輯效率的對比

        楊輝團隊還進一步縮小了Cas13x.1的分子量大小，并與RNA單堿基酶進行融合，可以進行RNA單堿基編輯。在檢驗了幾種不同的截短型之后，楊輝團隊找到了一個分子量更小，但仍然可以保持Cas13X.1蛋白功能的截短型C150-N180(Mini)。蛋白分子量的縮小讓這個系統在未來的使用過程中可以更加靈活。

        楊輝對于此次發表的文章解釋到：“基于Cas13的RNA編輯系統不是我們首創的，只不過以往大家使用的都是Cas13a/b/d。我們對這個系統進行了一定的研究后發現，這個系統還存在比較多的問題。所以我們就從同家族的蛋白中挖掘到了蛋白更小、編輯效率更高、脫靶率更低的新蛋白，并且以此為基礎已經建立了屬于我們自己的專利群。”

        有了屬于自己的專利群，未來楊輝在產業轉化上也將更多向RNA編輯方向傾斜，將產品搭建在有自主知識產權的底層技術上，實現完全的“中國創造+中國智造”。

        未來的科研，應當屬于年輕人

        作為新一代中國土生土長的科學家，在過去的十年中楊輝親身經歷了中國科研環境的巨大變化。

        “我讀博士的時候，國內的院校中能夠和國外比肩的，差不多也就是中科院了。大學的整體科研能力還在搭建中。但是很快，在2010年之后，國家開始大力投入，大批的科學家從海外歸國，國內的科研環境發生了翻天覆地的變化。在我做完博士后研究歸國的這幾年中，明顯看到大家文章越發越好，說明基礎科研的平臺越來越好了。比如現在北京和上海的科研環境，除了比波士頓這樣被稱為‘生物硅谷’的地方略遜一籌，已經達到全球最頂尖的水平了。”楊輝說。

        國家的大力推動加上一股華人學者的歸國熱，讓中國的科研事業，尤其是生命科學研究進入了蓬勃發展的十年。作為年輕一代高水平科研工作者中的代表人物，楊輝認為新生代科學家的出現恰恰代表著國內的科研體系正與國外加速靠攏：“科學的進步需要年輕人的創造力來推動，比如在CRISPR領域，博德研究所的幾個著名的科學家都是年少成名。國外的科研體系其實就是這樣，有一批年輕人在刻苦鉆研，而老科學家們則一直在引導著年輕人的前進方向。”

        楊輝的實驗室也在持續擴容，如今已經形成了幾十人，并且以博士后為主的龐大隊伍。在培養對象的選擇上，楊輝表現出了非常開放的態度，以前發過什么文章，得過什么獎項對楊輝來說并不重要。只要學生做實驗基本功扎實，并且在研究設計上能夠保持邏輯清晰，就已經足夠了。

        楊輝認為最重要的是學生要有自己的原動力，可能是想發好文章，可能是未來想做PI，也可能是想向臨床方向靠攏。所以楊輝在實驗室基本只做大方向的把握，對于實驗中的細節則交給學生去自由探索：“我們實驗室現在甚至有差不多一半的課題都是學生自主提出來的。在我們實驗室的環境里，如果只是以混的態度的話，都不需要我去找學生談話，他很快就會跟不上然后自己選擇離開了。”

        正是因為有了像楊輝這樣的青年學者帶隊，中國的科研事業已經逐漸具備了自主“造血”的能力。對于下一代科研工作者的成長，楊輝認為“唯海歸論”不再可取：“出去開開眼界是對的，去到全球最頂尖的研究機構中去了解那里的環境和氛圍。但是主要的科研工作還是該回來國內做。國內現在對于生物醫藥的科研發展支持力度這么大，應該把自己最好的青春年華留在國內。從我個人的角度上，我其實很希望未來能再多給年輕的科研工作者一些機會，讓他們有更大的空間去施展拳腳。”(郝翰)

《電鰻快報》