人類胚胎體外模擬著床生長過程(第6-12天)。　圖片來源：北京大學生命科學學院官網

        草地貪夜蛾入侵，我科學家25天內快速測序其基因組并確認其來源。　圖片來源：中國農業科學院官網

        基因編輯“功能性治愈”艾滋病的操作流程。　圖片來源：北京大學生命科學學院官網

        日本科學家計劃將人體細胞插入大鼠胚胎以培育人體器官。　圖片來源：《自然》官網

        站在12月的門檻上，2019年即將此去不回，不舍之余，回望是為了更好地前行。

        對于生物科技的理解，大多數人或開始于、或還停留在人類基因組計劃(HGP)對人類基因組的破譯，迎面到來的2020年，正是這個計劃啟動的30周年。

        HGP是人們能探究生命在大分子層面究竟發生了什么的早期，HGP之后的30年，人們掌握的生物科技從“鉆木取火”階段大步邁進聲、光、電、磁、核等互相協作、驗證的“超能力”。

        生命之書中，千奇百怪的分子、百轉千回的機關、錯綜復雜的機制……先是一點一點勾畫，后又成片成片展現，最精巧又妙不可言的機器轟鳴從推測、間接證明到能夠直接呈現在人類的視野中。

        同時，人類獲得越來越大的能量，細微至單個堿基、單個功能基團的編輯，宏大至一個生命的人工再造……

        盡管如此，學界卻給出了“變化不大”的評語。12月19日，在中國最高醫學學府中國醫學科學院的“由心講堂”上，中國工程院院士、北京大學第三醫院院長喬杰說，今年是《自然·醫學》雜志創刊25年，受邀表達對25年來生物科技進展的看法時，科學家們紛紛表示：25年太短暫、變化不大;精準醫學還在途中……

        已知越多，無知的邊界越大。從這個角度看，對于生物科技進展的評價也是一個哲學問題。

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        追問生命的最初 人類胚胎著床過程首次被解析

        每個細胞其實有著不同的基因組，即便是來自同一個人。

        隨著單細胞測序技術的成熟和精度越來越高，科學家們最在意的無疑是人類生命起源時，1顆受精卵“從哪里來”“到哪里去”。

        8月22日，《自然》雜志登載了北京大學湯富酬與喬杰聯合團隊研究的最新突破，他們通過體外模擬人工受精卵著床，利用高精度單細胞測序技術，在人類歷史上首次解析人類胚胎著床過程。團隊對6—12天胚胎細胞群中的所有單細胞一一詳解，進行轉錄組和DNA甲基化組動態變化過程的重構，再現了人類胚胎著床過程中細胞里發生的“故事”，為每個細胞“做記錄”，并匯集成對生命最初調控網絡的理解。

        12天之后又會發生什么?由于倫理的限制，體外培養人類胚胎不得超過14天，科學家轉而用與人相近的非人靈長類動物進一步研究。

        借助深耕多年建立的非人靈長類動物胚胎體外培養系統，中國科學院動物研究所等單位的研究人員將受精卵的研究推進至受精后20天，體外重現非人靈長類動物胚胎原腸運動。

        研究發現，在體外培養胚胎發育的第12—16天還能觀察到原始生殖細胞，這些特征是之前人類胚胎體外培養所未觀察到的。結合單細胞轉錄組測序分析，這項研究第一次提供了靈長類動物早期胚胎發育中羊膜細胞的基因表達特征，并重新定義了靈長類動物早期胚胎多種細胞類型。研究發表在10月31日的《科學》雜志上。

        相較而言，嚙齒類動物生命的最初不會受困于材料的獲得。8月8日，《自然》雜志發表中科院分子細胞科學卓越創新中心(生化與細胞所)景乃禾等多位科學家成功繪制的小鼠早期胚胎發育過程中同時包含時間、空間信息的高精度細胞“成長軌跡”三維立體圖，發現一部分內胚層細胞極有可能“越過”上胚層直接來自于原始內胚層，原本被認為沿不同分化路徑而來的中胚層和外胚層細胞，則可能有著共同的“前身”。

        專家點評：

        精細的繪制會傳遞更多的信息，比如卵細胞和精子的交互次數不同，決定了生殖過程中，生殖細胞出現異常的概率不同，能夠讓人們分析真正會影響到下一代的遺傳信息，從而指引診斷和治療。

        ——中國工程院院士喬杰

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        從頭再造一個生命 國家合成生物技術創新中心開建

        11月11日，科技部通過官網宣布，原則同意《國家合成生物技術創新中心建設方案》。中心由中科院天津工業生物所牽頭建設，目標是突破我國醫藥、食品、石化等領域產業技術瓶頸，搶占全球生物技術與產業發展制高點，推動社會綠色可持續發展。

        人才引進和梯隊建設無疑是合成生物學落地起步的“先頭部隊”。12月16日，中國科學院天津工業生物技術研究所發布招聘信息，其體外合成生物學中心招聘2名博士后。

        而要實現“重點突破工業酶和核心菌種自主構建和工程化應用的技術瓶頸制約，引領構建未來生物制造新的技術路徑”的目標，急需原創性基礎研究。

        2018年，我國科學家團隊在酵母再造領域發表了多篇突破性論文。對于酵母等生物的染色體將能夠基于預設目的進行調整，既不影響它們的生命進程，還能高效地實現目標。今年的藥明康德生命化學研究獎杰出成就獎頒發給了天津大學副校長元英進。他的團隊不僅精準控制合成型單倍體和二倍體酵母基因組重排，還能創造單條融合染色體酵母。

        通過“與門”開關的設計，結合酵母細胞生活史開發多輪迭代基因組重排技術，經過5輪迭代重排，實驗證明可以使細胞工廠產品的胡蘿卜素產量提升38.8倍。相關技術可大幅加速生產菌株的快速進化，解析基因組結構變異與功能發現之間的關系，提升能源醫藥化學品的生產合成。

        專家點評：

        我們對合成生物學的探索將不僅僅是人工基因組的化學合成再造，還將向著自動化和智能化邁進。最近，我們已經使用合成DNA成功存儲了一段視頻，也成功地讀取了其中的信息。未來，合成DNA作為信息存儲和讀取的介質將給更多交叉學科帶來發展的契機，提供研究拓展的靈感和方向。

        ——天津大學副校長元英進

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        草地貪夜蛾入侵我國 全基因組測序響應突發事件

        2019年1月，草地貪夜蛾由東南亞侵入我國云南、廣西，200余萬畝糧食產區受害。草地貪夜蛾繁殖能力是一般害蟲的2—5倍，遷移能力極強，一晚能飛100公里……

        情勢所迫，與它的斗爭，必然包括時間戰。為了避免糧食生產安全遭到危害，需要通過基因組學等加深對該物種的認識，從根源上進行防治。

        草地貪夜蛾的入侵使得全基因組測序要能跟上突發事件的緊張節奏。

        這是一場與物種繁衍入侵競速的戰斗。據介紹，國內多個單位共同成立研究小組從5月21日接到任務指令2個小時后，確定了項目實施方案和樣本來源。次日，他們在廣州采到了樣本，同時來自云南的樣本送達深圳，當天就著手DNA提取等工作;第5天，實現單管長片段全基因組測序數據下機、5K大片段和WGS上機測序以及轉錄組上機;第10天，完成了物種鑒定和第一版雌雄兩個基因組組裝;第15天，轉錄組數據下機，完成組裝補洞和開始基因組注釋;第25天——6月15日，發布兩個染色體水平的基因組，確定侵入我國草地貪夜蛾亞型和可能來源，文章正式在BioRxiv發表。

        對于全基因組的從頭測序，我國自主研發的測序設備已經將時間周期從經年累月縮短到數日，而基因測序技術的快速響應將給農業、醫學等帶來的變化也正在顯現。

        專家點評：

        不是所有的測序都是獲得完整的基因組序列，目前絕大部分測序是對特定區域的測序。從頭測序難，難點在于獲得盡可能長的序列進行組裝。但從頭測序好，可以檢測所有類型的結構變異，無需與參考基因組進行比對，得到的是基因組的“絕對值”。“絕對值”越普及，將更有助于幫助個體進行復雜疾病的診斷和預測。

        ——華大智造COO蔣慧

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        抗艾研究現曙光 我學者探路CRISPR技術治療艾滋病

        《自然》不久前發布2019年度十大人物，北京大學教授鄧宏魁因將CRISPR基因編輯技術應用于成年艾滋病患者入選。

        9月12日，《新英格蘭醫學雜志》在線發表了我國學者這項“以基因編輯技術之長，補‘柏林病人’之短”的探索——鄧宏魁教授與解放軍總醫院第五醫學中心陳虎教授、首都醫科大學附屬佑安醫院吳昊教授等團隊合作，利用基因編輯手段在人體造血干細胞中失活CCR5基因，并將編輯后的干細胞移植到HIV(艾滋病病毒)感染合并急性淋巴細胞白血病患者體內，這在世界上尚屬首次。

        其間，基因編輯的造血干細胞能夠在患者體內存活并從“少數外來者”繁衍為“絕對多數的原住民”，是治愈艾滋病的關鍵。

        它證明了基因編輯后的造血干細胞在人體中是安全的，并且能夠存活下來，甚至有可能“逆境繁衍”。這一結論給艾滋病患者希望、為臨床研究給出“可為”的示范。

        在接受科技日報記者專訪時，鄧宏魁表示，最擔心它們活不下來，如果基因編輯后的干細胞難以在體內存活，那么患者的生命會有危險。正因為以患者為先，研究團隊選擇了更為保險的基因編輯干細胞占比輸注的方案。

        自賀建奎事件以來的一段時間，基因編輯技術險些就此止步臨床，叫停基因編輯的臨床試驗和應用的呼聲此起彼伏。患者為先還是科研為先?這恐怕是尊重患者知情權之外，臨床試驗倫理的錐心之問。

        專家點評：

        通過基因編輯敲除成體造血干細胞CCR5基因，再將編輯后的細胞移植到艾滋病患者體內成為了“功能性治愈”艾滋病的新策略。有必要強調的是，這里面提到的基因編輯技術的應用是以體細胞為靶標，與“賀建奎事件”中以生殖細胞和生殖為目的來編輯CCR5基因，是完全不同的目標。

        ——清華大學艾滋病綜合研究中心主任 張林琦

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        快速止血有新招 神奇“膠水”在動物模型上“試身手”

        心臟打孔，鮮血噴涌而出，擠上Matrix Gel(網聯膠)，再用一束紫外光進行照射，幾秒內，血止住了。Matrix Gel的核心成分是明膠和光板機分子修飾的透明質酸，有了它，在無需縫合的狀態下，創口也能完美閉合。

        凝膠的工作發表在今年5月的《自然·通訊》上，團隊負責人浙江大學教授歐陽宏偉說，Matrix Gel是通過對FDA認證的天然蛋白和多糖進行改性而來，具有很好的生物相容性，臨床投入前景可期。

        同樣是凝血，還有一些科學家將目光投入到自然的凝血因子中。凝血進程是平衡的過程，幾種凝血負調控因子的存在，會防止凝血過度。中國科學院昆明動物研究所賴仞研究員團隊最近發現血漿轉鐵蛋白與纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子XIIa和抗凝血酶以不同的親和力相互作用以維持凝血系統平衡，并在小鼠動脈粥樣硬化發病模型中得到證實。相關研究發表在近期的《細胞研究》上。

        另一種神奇的多肽小分子ZY4，在和鮑曼不動桿菌和綠膿桿菌持續“較量”60代后，抑菌作用仍不會明顯改變。狡猾的抗藥細菌，在它的面前變成了如來掌中的孫猴子，任憑百變也逃不出手心。而抗菌肽ZY4的動物實驗表明其可以顯著抑制鮑曼不動桿菌和綠膿桿菌在體內的擴散及綠膿桿菌引起的肺部感染和炎癥。

        ZY4不是天然就有，而是超過1000個抗菌肽的“強強聯合”，賴仞研究員團隊通過設計改造獲得了具有強抗菌活性、高穩定性和低毒性的抗菌肽ZY4。相關研究發表在12月16日的《美國科學院院報》(PNAS)上。

        專家點評：

        全新功能的蛋白發現需要兩個必備條件，一方面活性肽和活性蛋白的量的積累，一方面形成相關動物模型和平臺對功能進行解析篩查。越來越多新肽的功能在不斷發現和被證實，比如有毒物種的一些肽擁有抗氧化作用，而一些抗菌肽也在逐步進入臨床試驗。

        ——中國科學院昆明動物研究所研究員姚永剛

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        DNA故事或將改寫 美科學家創建兩對新堿基

        如果要講地球上DNA的故事，一定會用“盤古開天地以來”開篇。然而這4個堿基的故事在今年被改寫，改寫它的卻不是“上帝之手”。

        今年2月，美國科學家首次合成出包含8個堿基的DNA。實驗表明，合成DNA能像天然DNA一樣存儲和轉錄信息。史蒂文·本納領導的團隊，通過調整普通堿基——鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和胸腺嘧啶(G、C、A、T，其中A與T配對、C與G配對)的分子結構，創建出兩對新堿基：S和B、P和Z。新堿基的形狀與天然堿基類似，但結合方式不同。隨后，他們將合成堿基與天然堿基結合，得到了由8個堿基組成的DNA。

        配對、螺旋、同源重組甚至中心法則……這些4堿基DNA擁有的屬性8堿基DNA一個也不落。這一成果首次系統性證明了合成堿基與天然堿基可彼此識別并結合，且形成的雙螺旋能保持穩定。其他新堿基對也在開發中，創建含有10個乃至12個堿基的DNA結構成為可能。

        專家點評

        新研究令人興奮，但距離真正的8堿基合成遺傳系統還有很長的路，一個關鍵問題是，合成DNA是否可被聚合酶復制，因為這決定了有絲分裂和遺傳。

        ——英國劍橋大學合成生物學家菲利普·霍林格

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        人類器官“借腹”擴繁 日批準用動物胚胎培育可移植器官

        人類胚胎的一部分將在代孕動物的子宮中成長。

        這波操作今年3月獲得了日本政府的許可。據《自然》雜志報道，日本東京大學、美國斯坦福大學的生物學家中內啟光計劃將人類誘導多能干細胞(iPS細胞)植入小鼠和大鼠胚胎，并將胚胎植入實驗動物體內。從“活工廠”源源不斷生產出可用于移植的人類器官。

        據報道，日本在制度上許可的理由是針對器官移植捐贈率低及易出現排異反應的現況，預計將為糖尿病等開啟治療新方向。

        器官移植的補缺，有人嘗試讓人類器官“借腹”擴繁，有人嘗試讓動物器官被人接納。多項研究利用基因編輯的方法經過多個基因改造后可使得豬器官“顯得無害”，在移植后避免人體免疫排斥、血液凝塊以及其他免疫攻擊。

        是否真的無害?研究者正在嘗試將其移植到非人靈長類動物上做臨床前試驗研究。有報道戲稱：唐僧想借八戒的器官，先問悟空。

        專家點評

        幾年以前，我們有點像 George Church(聲稱幾年內能實現跨物種異體移植的外國學者)一樣樂觀，因為我們已經得到了肺臟和腎臟缺陷的豬，唯一要做的是找到理想的人的干細胞，讓它們在豬體內長出人的肺臟和腎臟。但這幾年的反復試驗發現，事情遠遠沒有當初想象的那么容易，人的細胞和豬的細胞之間不能很好互動。

《電鰻快報》