2021年8月4日,mRNA新冠疫苗研發(fā)公司BioNtech股價(jià)大漲,市值首次突破1000億美金。魔幻的是,2019年末BioNtech市值還不到50億美金。

        短短2年時(shí)間里,市值發(fā)生天翻地覆的還有Moderna。2019年末,Moderna市值同樣在50億美金左右,2021年8月份,最高市值接近2000億美金,一度躍居美股醫(yī)藥公司前十之列。

        這背后,是mRNA技術(shù)的神奇力量。疫苗領(lǐng)域尚需突破的技術(shù)較多,BioNtech、Moderna在mRNA新冠疫苗領(lǐng)域的突破,讓投資者看到了希望,押注由此開(kāi)始。

        這直接體現(xiàn)了,疫苗企業(yè)的投資價(jià)值。并且,疫苗領(lǐng)域的希望不只是mRNA技術(shù),其它任何有前景的技術(shù),包括重組蛋白疫苗等,都值得關(guān)注。

        而伴隨著產(chǎn)業(yè)升級(jí),中國(guó)疫苗企業(yè)崛起是確定性事件,未來(lái)一定會(huì)誕生走向全球的疫苗企業(yè)。

        這一點(diǎn)毋庸置疑。1月底出臺(tái)的《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》(以下簡(jiǎn)稱“《規(guī)劃》”)已經(jīng)作為市場(chǎng)指明了方向。根據(jù)《規(guī)劃》,醫(yī)藥行業(yè)戰(zhàn)略地位凸顯,包括疫苗等多個(gè)領(lǐng)域受到監(jiān)管層關(guān)注。

        《規(guī)劃》不僅明確指出,國(guó)內(nèi)疫苗領(lǐng)域要大力發(fā)展mRNA、新佐劑等重點(diǎn)技術(shù),還要突破HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗等重磅品類。這些,都是當(dāng)前國(guó)際疫苗行業(yè)的主流。

        隨著技術(shù)、品類的不斷突破,國(guó)內(nèi)疫苗行業(yè)也有望復(fù)制BioNtech、Moderna的神跡。包括瑞科生物等在內(nèi)的創(chuàng)新型疫苗企業(yè)玩家,當(dāng)前普遍還是“小公司”,交叉輪投后估值接近90億人民幣,相較海外疫苗巨頭動(dòng)輒上百億美金的市值,差距還過(guò)于明顯。

        差距就是空間。那么,我們究竟該如何理解,未來(lái)有可能在世界舞臺(tái)上,扛起國(guó)產(chǎn)疫苗大旗的疫苗企業(yè)價(jià)值呢?

        1、到海外去,與巨頭掰手腕

        疫苗的競(jìng)爭(zhēng),表面是產(chǎn)品性能之爭(zhēng),底層邏輯則是技術(shù)維度的競(jìng)爭(zhēng)。

        新冠疫情下,越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企投入疫苗研發(fā),讓我們發(fā)現(xiàn)原來(lái)國(guó)內(nèi)疫苗研發(fā)的技術(shù)基礎(chǔ),并不薄弱。這也是國(guó)產(chǎn)疫苗出海的底氣。

        就拿全球最為熱門的mRNA技術(shù)來(lái)說(shuō),不只有艾博生物、斯微生物等進(jìn)度領(lǐng)先的玩家,還有包括瑞科生物等突破創(chuàng)新的后來(lái)者。

        大家都知道,mRNA疫苗最大的bug是穩(wěn)定性太差,需要在超低溫的環(huán)境中存儲(chǔ)運(yùn)輸,直接影響疫苗的可及性。如何提高mRNA疫苗的穩(wěn)定性,一直是眾多藥企探索的方向。如今,瑞科生物已經(jīng)有了重大突破。

        2月11日,瑞科生物子公司瑞科吉生物在bioRxiv發(fā)布的論文顯示,得益于公司自主開(kāi)發(fā)的冷凍干燥技術(shù),其凍干劑型mRNA新冠肺炎疫苗,實(shí)現(xiàn)了4℃和25℃條件下的制劑穩(wěn)定性。

        這意味著,該疫苗可在常規(guī)冷鏈條件下貯存與運(yùn)輸,極大提高疫苗的可及性。

        雖然“凍干”技術(shù)在過(guò)去多個(gè)疫苗均有過(guò)應(yīng)用,但mRNA疫苗的凍干難度極大。因?yàn)槌Ｒ?guī)“凍干”技術(shù)容易使mRNA序列斷裂,或者載體結(jié)構(gòu)變形,最終影響疫苗性能。

        即使保證序列和載體不受影響的情況下,也有未知原因?qū)е罗D(zhuǎn)染效率大大降低。也正因此,將“凍干”技術(shù)應(yīng)用于mRNA疫苗落地難度很大。而瑞科生物已經(jīng)在全球范圍內(nèi),率先完成了這項(xiàng)技術(shù)突破。

        不僅是mRNA疫苗,多個(gè)傳統(tǒng)技術(shù)路線,也均誕生了一批突破者。就重組蛋白疫苗領(lǐng)域來(lái)說(shuō),以瑞科生物、三葉草生物為首的企業(yè),在抗原設(shè)計(jì),乃至新佐劑層面,都具備了和海外巨頭掰一掰手腕的實(shí)力。

        例如三葉草生物,通過(guò)對(duì)抗原的改進(jìn),加上Dynavax的CpG 1018佐劑和鋁佐劑的復(fù)合佐劑,在免疫原性層面獲得一定優(yōu)勢(shì)。

        而瑞科生物的重組蛋白疫苗ReCOV則在抗原和新佐劑層面,都實(shí)現(xiàn)了突破。抗原層面,ReCOV采用的NTD-RBD雙組分的抗原序列,包含更保守的表位,這也最大程度上保證了其對(duì)新出現(xiàn)的變異株具有更好的交叉保護(hù)效果;在多項(xiàng)動(dòng)物模型中,研究數(shù)據(jù)也證實(shí)了ReCOV疫苗對(duì)Omicron和Delta等VOC突變株具有強(qiáng)烈的中和活性。

        新佐劑層面,ReCOV采用了自主研發(fā)的對(duì)標(biāo)葛蘭素史克AS03的新佐劑BFA03,這也為其帶來(lái)了更好的免疫原性。

        根據(jù)一期臨床數(shù)據(jù),接種1劑ReCOV后,血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率便達(dá)到100%,也就是對(duì)所有人都有效果。激發(fā)中和抗體的時(shí)效性在防控新冠中尤為關(guān)鍵;而接種2劑ReCOV 14天后,中和抗體GMT達(dá)1643.2 IU/mL,超過(guò)BioNtech與輝瑞合作開(kāi)發(fā)的新冠疫苗BNT162b2以及Moderna開(kāi)發(fā)的新冠疫苗mRNA-1273。目前ReCOV正處于II/III期臨床研究,也即將開(kāi)展針對(duì)序貫免疫的注冊(cè)性臨床研究。公司也在積極和MNC、biopharma洽談臨床開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)推廣合作,有望加速ReCOV的后期臨床開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)放量。接下來(lái),ReCOV在全球市場(chǎng)的表現(xiàn)值得期待。

        這只是開(kāi)始,可以預(yù)見(jiàn)的是,隨著技術(shù)的不斷突破,加上新冠疫苗研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)積累,中國(guó)疫苗企業(yè)未來(lái)將進(jìn)一步參與國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

        2、疫苗出海,不會(huì)遭遇創(chuàng)新藥的尷尬

        國(guó)內(nèi)內(nèi)卷,出海成為創(chuàng)新藥企的核心戰(zhàn)略,但成功者卻不多。那么,疫苗企業(yè)是否也會(huì)遭遇這一窘境呢?

        我認(rèn)為不會(huì)。原因在于,兩者的商業(yè)化路徑完全不同,疫苗的商業(yè)難度明顯低于創(chuàng)新藥。

        創(chuàng)新藥更加“市場(chǎng)化”,不僅要用臨床數(shù)據(jù)說(shuō)服成千上萬(wàn)的醫(yī)生群體,還要讓眾多患者能夠負(fù)擔(dān)得起;而疫苗不僅單價(jià)相對(duì)便宜,并且海外市場(chǎng)主要由政府主導(dǎo),這讓性能更優(yōu)的疫苗放量更加簡(jiǎn)單。

        就拿全球疫苗主要市場(chǎng)美國(guó)(2016年北美洲疫苗消費(fèi)額占全球消費(fèi)額的比重高達(dá)62.9%)來(lái)說(shuō),美國(guó)政府就在疫苗市場(chǎng)扮演著極其關(guān)鍵的角色。

        根據(jù)美國(guó)政府規(guī)定,美國(guó)免疫咨詢委員會(huì)(ACIP)會(huì)根據(jù)預(yù)防效果和成本效益等多維度,對(duì)疫苗進(jìn)行推薦,而被ACIP推薦的疫苗,必須被國(guó)家免疫規(guī)劃項(xiàng)目和疫苗健康保險(xiǎn)覆蓋,且ACIP投票提出購(gòu)買所需疫苗的資金數(shù)量。

        如果能被ACIP推薦,意味著疫苗銷量大幅增長(zhǎng),是大概率事件。一方面,獲得ACIP推薦后,醫(yī)生群體的“推銷”意愿將會(huì)顯著加強(qiáng)。

        最典型的就是惠氏(后被輝瑞收購(gòu))的7價(jià)肺炎疫苗。2000年,惠氏的7價(jià)肺炎疫苗獲批上市,同年7月獲得ACIP推薦。據(jù)統(tǒng)計(jì),在ACIP推薦后的1年內(nèi),99%的兒科醫(yī)生和68%的家庭醫(yī)生,向他們的病人推薦這種疫苗。

        另一方面,獲得ACIP推薦,意味著會(huì)被政府大量采購(gòu)。比如,2010年2月,輝瑞的13價(jià)肺炎疫苗獲批后,3月進(jìn)入免疫規(guī)劃,7價(jià)肺炎疫苗則退出免疫規(guī)劃。如此一來(lái),13價(jià)肺炎疫苗迅速替代了7價(jià)肺炎疫苗。

        在美國(guó)市場(chǎng),13價(jià)肺炎疫苗被ACIP推薦后不到5個(gè)月,對(duì)7價(jià)肺炎疫苗的替代率達(dá)到了90%以上。上市當(dāng)年,13價(jià)肺炎疫苗銷售額就突破了20億美元。而葛蘭素史克的10價(jià)肺炎疫苗由于沒(méi)有進(jìn)入免疫規(guī)劃,一直銷量平平。

        可以看到,一款疫苗,若沒(méi)有獲得ACIP推薦,不太可能被美國(guó)政府采購(gòu),這會(huì)導(dǎo)致命運(yùn)完全不同。

        作為超級(jí)買方,政府的核心訴求是社會(huì)效益。對(duì)于國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新型疫苗而言,能在保證性能的同時(shí)還具有成本效益,那么從獲批到放量都不會(huì)有太大障礙。這意味著,疫苗出海基本不會(huì)遭遇創(chuàng)新藥出海的商業(yè)化難題。

        這一天已經(jīng)不遠(yuǎn)。例如,在HPV疫苗領(lǐng)域,已經(jīng)有玩家為出海做了充分準(zhǔn)備。

        比如瑞科生物。目前,公司9價(jià)HPV疫苗REC603已進(jìn)入三期臨床階段。根據(jù)該產(chǎn)品臨床設(shè)計(jì)來(lái)看,公司已經(jīng)充分考慮了出海可能面臨挑戰(zhàn),比如“臨床質(zhì)量”以及“臨床格局的變化”。

        可以看到,REC603的III期臨床對(duì)照組不僅跟國(guó)際接軌,選擇了最為嚴(yán)苛的安慰劑(默沙東九價(jià)疫苗注冊(cè)性臨床也采用該設(shè)計(jì)),還包括默沙東的9價(jià)HPV疫苗。

        而其它國(guó)內(nèi)玩家,主要選擇2價(jià)或者4價(jià)疫苗作為對(duì)照組研究對(duì)象。相對(duì)來(lái)說(shuō),瑞科生物的臨床研究結(jié)果,無(wú)疑有助于其9價(jià)HPV疫苗將來(lái)打開(kāi)海外市場(chǎng)。

        公司還有兩款2價(jià)HPV疫苗REC601、REC602,預(yù)計(jì)與9價(jià)HPV疫苗一同獲批。屆時(shí),REC601、REC602將會(huì)是REC603的強(qiáng)力補(bǔ)充,滿足國(guó)內(nèi)免疫規(guī)劃的同時(shí),還有望出口東南亞等國(guó)家,滿足這些國(guó)家緊缺的疫苗需求。

        另外,瑞科生物還布局了第二代4、9價(jià)HPV疫苗REC604a及REC604b,劍指發(fā)達(dá)國(guó)家。

        第二代HPV疫苗均采用了對(duì)標(biāo)葛蘭素史克AS04的新型佐劑,大概率能帶來(lái)更好的免疫原性。根據(jù)現(xiàn)有研究,相較于默沙東的Gardasil,葛蘭素史克應(yīng)用AS04佐劑的HPV疫苗Cervarix中和抗體滴度更高,具有更高的免疫原性。

        而由于具有潛在的免疫原性優(yōu)勢(shì),REC604a、REC604b的免疫接種方案都是2針,相比默沙東的Gardasil減少了1針,具有更高的性價(jià)比優(yōu)勢(shì)。

        更好的免疫原性,以及少接種1針的可能,兼顧療效和成本優(yōu)勢(shì),這正是超級(jí)買方追求的社會(huì)效益。瑞科生物的第二代HPV疫苗,在發(fā)達(dá)國(guó)家的競(jìng)爭(zhēng)力不容小覷。

        或許在不遠(yuǎn)的未來(lái),我們就將看到,成功出海的疫苗玩家。

        3、走向世界,中國(guó)疫苗巨頭養(yǎng)成進(jìn)行時(shí)

        就當(dāng)前來(lái)說(shuō),國(guó)內(nèi)疫苗板塊無(wú)疑是非常值得關(guān)注的一個(gè)板塊。

        目前,包括沃森生物、瑞科生物等企業(yè)的研發(fā)管線正在步入收獲期。比如沃森的13價(jià)肺炎疫苗,瑞科生物的新冠疫苗、HPV疫苗和重組帶狀皰疹疫苗等。

        對(duì)于它們來(lái)說(shuō),擺在面前的是兩大機(jī)遇:一是剛剛開(kāi)始的國(guó)產(chǎn)替代,二是即將開(kāi)啟的國(guó)際化之旅。國(guó)產(chǎn)替代+出海的雙重增長(zhǎng)引擎,將成為它們業(yè)績(jī)持續(xù)增長(zhǎng)的強(qiáng)力支撐。

        這一點(diǎn),海外疫苗企業(yè)的發(fā)展歷程,已經(jīng)告訴我們答案。過(guò)去近20年時(shí)間,隨著重磅品類的不斷推出,葛蘭素史克、默沙東、輝瑞和賽諾菲海外疫苗四大巨頭展現(xiàn)出旺盛的生命力。

        從2006年到2021年,四大巨頭的疫苗總銷售額持續(xù)攀升,已經(jīng)從2006年的98億美元,增長(zhǎng)至2021年的313億美元(均不測(cè)算新冠疫苗收入),年復(fù)合增長(zhǎng)率超過(guò)8%。

        根據(jù)Evaluate Pharma測(cè)算，在不包含新冠疫苗的情況下，全球疫苗市場(chǎng)在2026年有望達(dá)到561億美元。

        也正因此,整個(gè)資本市場(chǎng)對(duì)于疫苗企業(yè)的未來(lái),充滿期待。最為典型的便是,BioNtech和Moderna憑借mRNA技術(shù)的突破,僅靠一款新冠疫苗,如今市值分別達(dá)到414億美金和654億美金,這還是在近期市場(chǎng)動(dòng)蕩持續(xù)下跌之后。

        這同樣值得國(guó)內(nèi)投資者憧憬。正如上文所說(shuō),在技術(shù)層面,國(guó)內(nèi)企業(yè)并沒(méi)有落后太多。這也是擺在國(guó)內(nèi)玩家面前還有另一個(gè)機(jī)遇:技術(shù)突破帶來(lái)的場(chǎng)景拓寬。

        僅從預(yù)防角度來(lái)說(shuō),疫苗需要攻克的領(lǐng)域還有很多,包括HIV、RSV等。而由于技術(shù)的進(jìn)步,疫苗的定位已經(jīng)由預(yù)防感染走向免疫調(diào)節(jié)(預(yù)防+暴露后預(yù)防+治療),疾病譜也從傳染病向慢病、腫瘤拓寬,貫穿人類全生命周期。

        可以看到,在RSV等亟待攻克的領(lǐng)域,包括瑞科生物等國(guó)內(nèi)企業(yè),也均有布局。這些領(lǐng)域的突破,或許不需要等待太久。

        國(guó)產(chǎn)替代+出海的現(xiàn)有邏輯下,疊加新品類的突破,中國(guó)疫苗企業(yè)的機(jī)會(huì)無(wú)疑是巨大的。更值得關(guān)注的一點(diǎn)是,國(guó)內(nèi)一批創(chuàng)新型疫苗企業(yè)都還處于冉冉升起階段,因此估值并不高。

        比如,已經(jīng)在港交所上市的三葉草生物,3月16日收盤最新市值70.41億港幣,即將登陸港股的瑞科生物C輪投后估值90億人民幣。并且,C輪融資完成至今,瑞科生物的多條核心管線進(jìn)展順利,如ReCOV的菲律賓II/III期臨床首批完成入組;mRNA凍干技術(shù)取得重大突破,mRNA新冠疫苗即將進(jìn)入臨床;9價(jià)HPV疫苗III臨床入組且大多數(shù)受試者完成3針接種,即將進(jìn)入隨訪期。

        參考BioNtech、Moderna的爆發(fā)軌跡,一旦重磅品種落地,企業(yè)業(yè)績(jī)和股價(jià)表現(xiàn)的爆發(fā)力也將是驚人的。

        在走向全球的道路上,這些中國(guó)疫苗之星未來(lái)可期。

《電鰻快報(bào)》