時(shí)隔4個(gè)月了，杭州醫(yī)學(xué)檢測試劑公司——安旭生物向證監(jiān)會(huì)提交的上市注冊(cè)仍未有結(jié)果。從公開信息看，影響其IPO進(jìn)程的是，1月15日國家藥監(jiān)局的一則醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)真實(shí)性問題的公告。

        在這則公告中，安旭生物被認(rèn)定為臨床數(shù)據(jù)造假。而證券時(shí)報(bào)記者調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，不僅僅在國內(nèi)臨床試驗(yàn)中造假，安旭生物還在海外注冊(cè)新冠試劑CE認(rèn)證中涉嫌編造臨床數(shù)據(jù)。

        國內(nèi)沒有病例背景下

        安旭如何做臨床試驗(yàn)?

        歐盟公開資料顯示，2020年7月，安旭生物提交新冠抗原試劑CE認(rèn)證申請(qǐng)，2020年8月3日獲得CE認(rèn)證。新冠抗原試劑屬于體外診斷試劑。歐洲委員會(huì)于1998年10月5日正式通過98/79/EC體外診斷醫(yī)療器材指令，所有進(jìn)入歐盟市場的體外診斷醫(yī)療器械都必須符合指令的要求并貼有CE標(biāo)記，企業(yè)申請(qǐng)CE認(rèn)證時(shí)要提交13項(xiàng)技術(shù)文件。其中，臨床試驗(yàn)報(bào)告是能否獲得CE認(rèn)證的關(guān)鍵。

        2020年4月后的數(shù)月內(nèi)國內(nèi)幾無新發(fā)病例，而境外輸入的新冠病例，若非中國籍的感染者不能參與臨床試驗(yàn)，因此，新冠試劑及疫苗在國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)相當(dāng)困難，很難收集到滿足產(chǎn)品上市要求的病例。那么，安旭生物新冠抗原試劑的臨床試驗(yàn)是在哪里進(jìn)行的呢?

        疑將實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)

        編造為臨床試驗(yàn)病例

        安旭生物向證券時(shí)報(bào)記者展示了新冠抗原試劑CE申請(qǐng)材料，主要為三類：一是新冠抗原試劑檢驗(yàn)報(bào)告，二是新冠抗原試劑臨床總結(jié)報(bào)告，三是與浙江省疾控中心合作開發(fā)抗原試劑協(xié)議。其中，新冠抗原試劑檢驗(yàn)報(bào)告為兩份，一份來自浙江省藥監(jiān)局醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心，報(bào)告日期是2020年4月15日，結(jié)論是新冠抗原產(chǎn)品符合技術(shù)要求中性能要求的規(guī)定;一份由國家藥監(jiān)局中檢院出具，報(bào)告日期是2020年9月2日。

        按照規(guī)定，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)需在產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后展開，從檢驗(yàn)報(bào)告的時(shí)間上判斷，安旭生物新冠抗原試劑應(yīng)該在2020年4月15日后進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

        新冠抗原試劑臨床總結(jié)報(bào)告的報(bào)告人為安旭生物。該報(bào)告顯示，新冠抗原試劑在浙江省疾控中心、美國和西班牙共做了348例臨床試驗(yàn)，其中，在浙江省疾控中心做了25例陽性病例試驗(yàn)。

        安旭生物研發(fā)負(fù)責(zé)人稱，浙江省疾控中心的25例陽性病例是在2020年2月至7月之間做的，“浙江省疾控中心沒有新鮮標(biāo)本，只有留存標(biāo)本，跟國外做了對(duì)比分析，留存的標(biāo)本在預(yù)制培養(yǎng)基里。”

        如果此負(fù)責(zé)人所言屬實(shí)，這25個(gè)“病例”來自于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本，并非來自于臨床試驗(yàn)所指的受試者。根據(jù)國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布的《2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測試劑注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)(試行)》，臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)為產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，即新型冠狀病毒感染肺炎的疑似病例。顯然，安旭生物以實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本試驗(yàn)替代臨床人體試驗(yàn)不符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定。

        證券時(shí)報(bào)記者電話采訪了浙江省疾控中心相關(guān)部門負(fù)責(zé)人，其稱沒有為安旭生物做過新冠抗原試劑臨床試驗(yàn)，也沒出過臨床報(bào)告。(證券時(shí)報(bào)記者未能對(duì)安旭生物新冠試劑在美國和西班牙的臨床試驗(yàn)進(jìn)行求證。)

        同時(shí)，部分病例是在取得產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告之前進(jìn)行的，也不符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。因此，安旭生物將不符合規(guī)定的25個(gè)“病例”列入臨床總結(jié)報(bào)告中，有編造臨床數(shù)據(jù)之嫌。

        標(biāo)本實(shí)驗(yàn)可以做到百分之百的陽性檢出率，但正常的臨床試驗(yàn)中，任何一個(gè)試劑都做不到百分之百的陽性檢出率，安旭生物以標(biāo)本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)替代臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了提高整體臨床試驗(yàn)陽性檢出率、準(zhǔn)確率的目的。即使如此，安旭生物新冠抗原試劑準(zhǔn)確率也不高，離目前歐盟最低要求仍有差距。據(jù)其臨床總結(jié)報(bào)告，敏感性80.2%，特異性100%，準(zhǔn)確率89.4%。敏感性代表的是陽性檢出率，使用這個(gè)試劑能檢出80.2%的新冠感染者，漏檢率接近20%;特異性代表的是陰性檢出率，使用這個(gè)試劑接近百分之百不會(huì)將陰性者檢測成陽性感染者。

        顯然，如果沒有編造的浙江省疾控中心25例臨床試驗(yàn)陽性數(shù)據(jù)，安旭生物新冠抗原試劑陽性檢出率、準(zhǔn)確率或更低。即使獲得認(rèn)證，超過20%的漏檢率，也沒有人敢使用，畢竟新冠病毒傳染性太強(qiáng)了，漏檢一個(gè)人意味著放出一個(gè)傳染源。國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布的《2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測試劑注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)(試行)》規(guī)定，抗原試劑將具有90%-95%陽性檢出率的病毒水平作為最低檢測限。

        使用虛假臨床試驗(yàn)報(bào)告

        或被追究刑事責(zé)任

        國家藥監(jiān)局公告稱，安旭生物一個(gè)四聯(lián)檢試劑存在真實(shí)性問題(人類免疫缺陷病毒抗體/丙型肝炎病毒抗體/乙型肝炎病毒表面抗原/梅毒螺旋體抗體聯(lián)合檢測試劑盒)，主要是在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院開展臨床試驗(yàn)中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)留檔的電子照片拍攝時(shí)間、地點(diǎn)與臨床試驗(yàn)實(shí)際時(shí)間、地點(diǎn)不一致，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法溯源。如果說，安旭生物還可推脫這項(xiàng)國內(nèi)臨床數(shù)據(jù)造假責(zé)任，新冠抗原試劑申請(qǐng)CE時(shí)的臨床資料問題或難辭其咎。

        根據(jù)國家藥監(jiān)局《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查有關(guān)問題處理意見的公告》，編造或者無合理解釋地修改受試者信息以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)、試驗(yàn)記錄、試驗(yàn)藥物信息屬于數(shù)據(jù)造假。

        藥品和醫(yī)學(xué)檢測試劑涉及人的生命安全，數(shù)據(jù)造假是國家嚴(yán)厲打擊的行為，臨床試驗(yàn)一旦確認(rèn)編造數(shù)據(jù)，有可能被追究刑事責(zé)任。

        《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確，在中華人民共和國境內(nèi)開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)遵循本規(guī)范。也即不管是在中國境內(nèi)申請(qǐng)醫(yī)療器械注冊(cè)，還是申請(qǐng)CE認(rèn)證都須按照這個(gè)規(guī)范進(jìn)行臨床試驗(yàn)，安旭生物為申請(qǐng)CE認(rèn)證在國內(nèi)所做的臨床試驗(yàn)也須遵循這個(gè)規(guī)范。

        2017年8月14日發(fā)布的《最高人民法院、最高人民檢察院關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》，藥物非臨床研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、合同研究組織的工作人員，故意提供虛假的藥物非臨床研究報(bào)告、藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告及相關(guān)材料的，應(yīng)當(dāng)認(rèn)定為《刑法》第二百二十九條規(guī)定的“故意提供虛假證明文件”，判處五年以下有期徒刑或拘役，并處以罰金。醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)中，故意提供、使用虛假的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)報(bào)告及相關(guān)材料的，參照適用。

        目前，歐盟對(duì)新冠試劑的最低要求是，靈敏度≥90%，特異性≥97%，安旭生物編造臨床數(shù)據(jù)后的新冠抗原試劑準(zhǔn)確率不過89.4%，難有市場。而按照國家打擊臨床數(shù)據(jù)造假的措施，安旭生物還有可能被追究刑事責(zé)任，若被追究刑事責(zé)任，公司上市之途將面臨重大風(fēng)險(xiǎn)。

《電鰻快報(bào)》